一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

德国临床审计研究课题所的 van Zeijl 近期对肺癌的（一新）特别设计疗法完成了系统会综述，篇名撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人临死于肺癌，其发病率仍急剧上涨，现在 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年肉食动物率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年肉食动物率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是疗法的历史性，但无论如何简化术式，不太可能采用手术都很难更进一步提极高肉食动物率，必须依靠特别设计疗法手段。

系统会核酸疗法和抗病毒疗法已被证明有效，研究课题者集成了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可手术肺癌的无关 II/III 期临床研究，以检验（一新）特别设计疗法对极避险肺癌的。

特别设计疗法

特别设计疗法的临床研究主要集当中在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，一小临床研究针对极避险 II 期患儿或 IV 期患儿。疗法作法还包括化疗、抗病毒疗法、十分相似物、抗病毒、促 CTLA-4 特异性、促 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 肽（详述平面图 1）。

平面图 1 肺癌系统会疗法的发展

1． 化疗

尽管催化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性肺癌的标准疗法方案，当中位肉食动物为 5.6～11 月末。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步研究课题。

2． 抗病毒疗法

抗病毒疗法是通过抑止患儿特异性会、增强抗病毒应答来对促癌症，运用充满信心良好。由于肺癌是抗病毒原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究课题广泛应用， 1995 年十分相似物 a（IFNa）被核准用于特别设计疗法，2011 年开始抗病毒检查点肽逐渐兴起，这些抗病毒疗法有更是极高的催化率、更是长的后生肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 十分相似物

IFNa 疗法末期肺癌的效果并未赢取证明，FDA 核准 IFNa 用于特别设计疗法是基于 1995 英美两国西南部协作组的一项随机比对 试验（RCT），该试验显示极高口服 IFNa 尽可能该线无发作肉食动物（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相对较小（n = 280）且研究课题显示药物有毒较弱。之后的 RCTs 和其他研究课题都未证明 IFNa 能该线远期无移出肉食动物（DMFS）和 OS。

该药物存在异议的另一个或许就是其严重的有毒起着严重增加了患儿的肉食动物质量。未来研究课题应致力于识别受益于 IFN 疗法的亚组人群，以避免无获益人群接受过多的疗法。现在发掘出聚乙二醇（IFN-a-2b）或许能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 准备完成或已完成的极避险肺癌特别设计疗法的 III 期临床研究

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理作法2年PEG IFN-a 2b比对观察性研究课题往南OS, RFS, QoL, 有毒平衡状态R完成星期20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理作法

1 年伊匹类药物

比对1年极高口服重新分配IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

C

完成星期

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理作法

3 年伊匹类药物

比对

口服

往南

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

F

完成星期

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理作法

1 年帕母类药物

比对

1 年极高口服重新分配 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

R

完成星期

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理作法

1 年帕母类药物

比对

口服

往南

OS, RFS

平衡状态

R

完成星期

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理作法

1 年伊匹类药物和口服给定纳武类药物

比对

1 年纳武类药物和口服给定伊匹类药物

往南

OS, RFS

平衡状态

C

完成星期

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理作法

1 年威罗菲尼

比对

口服

往南

OS, RFS, QoL, 相容性

平衡状态

C

完成星期

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理作法

1 年达莫尼或曲美替尼

比对

口服

往南

OS, RFS, 相容性

平衡状态

C

完成星期

2018

标明

R-招集，C-停用，F-完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-十分相似物，

OS-总肉食动物，RFS-无发作肉食动物，QoL-肉食动物疗法

2) 抗病毒

肺癌抗病毒可诱导持续性的性状以阻止移出。肺癌肝细胞表达多种多种不同的无关特异性，最理想的抗病毒是能包括所有无关特异性供特异性递呈肝细胞（APC）识别并诱导充分的抗病毒应答。早期特异性异质性和诱导的抗病毒抑止相对较弱，此时抗病毒可能会更是好地发挥起着。

利用继发性肝细胞转化成的抗病毒是类似的个体化疗法，但催化这些抗病毒费时一段星期，这给同种异体抗病毒的运用留下了维度。既往临床研究显示现在的同种异体抗病毒的每况愈下，有些甚至可能会毒害，而继发性抗病毒充满信心良好，2014 年 Wilgenhof 等利用继发性棒状状肝细胞（DC）疗法 III/IV 期术后患儿，6.4 年当中位随访期紧接著有 1/3 患儿后生肉食动物且将近 50% 的患儿存活。

3) 促 CTLA-4 特异性

肝细胞有毒 T 肝细胞无关特异性 4（CTLA-4）是抗病毒检查点受体肽，CTLA-4 结合 APC 能抑止 T 肝细胞功能，进而削弱患儿自身的性状。伊匹类药物可以截断 CTLA-4 起着，推动 T 肝细胞再行造和增生。临床外科医生需要轻视伊匹类药物的副起着，最常见的不良催化还包括腹痛、结肠炎、皮质醇会副催化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 原则上显示伊匹类药物很大提极高 III-IV 期患儿当中位 OS，28.5% 的患儿传染病赢取了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹类药物用于 III 和 IV 期不可手术肺癌患儿的疗法。现在有数项临床研究仍在完成，以研究课题多种不同口服伊匹类药物针对多种不同分段患儿的。

4) 促 PD-1 特异性

程序性临死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是肝细胞凹凸不平的 T 肝细胞共抑止受体。正常组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后尽可能抑止过度的抗病毒应答，维持抗病毒耐受。肺癌肝细胞表达 PD-L1 尽可能抑止 T 肝细胞再行造和增生，促 PD-1 特异性尽可能截断这一起着。

远比伊匹类药物，促 PD-1 特异性的副起着较少发生但有毒更是为，主要的副起着还包括腹痛、结肠炎、高血压甚至肝衰竭、内分泌传染病、肾炎、肾功能减退以及溃疡、瘙痒症等皮揣有毒催化。

2015 年 EMA 核准促 PD-1 特异性纳武类药物和帕母类药物用于疗法不可手术的 IIIc 和 IV 期肺癌，同年 FDA 核准联合运用纳武类药物和伊匹类药物疗法末期肺癌。研究课题证明纳武类药物很大提极高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关临床研究比较促 PD-1 特异性与促 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及促 PD-1 特异性用于可手术末期肺癌患儿的，现在试验仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的肺癌患儿存在 BRAF 性状，性状与日照有关。抑止的苏氨酸激酶 BRAF 通过抑止丝裂原再行造蛋白激酶（MAPK）通路在肝细胞增生当中发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 通路河口的过氧化物激酶。

研究课题显示 BRAF 肽威罗菲尼和达莫尼尽可能肇因 III-IV 期 BRAF 性状的患儿转化成强烈的应答，但 6～8 月末后患儿会出现耐药和传染病进展，这种耐药一小是由于 BRAF 再行抑止或 MEK 性状（详述平面图 2）。

联合运用 BRAF 肽和 MEK 肽尽可能该线 PFS 和 OS，增加催化率。常见的药物副催化还包括溃疡、疲累、脱发、焦虑和腹痛，BRAF 肽还能肇因揣损害，如溃疡、远红外线、过度角化，甚至皮揣。

平面图 2 BRAF 肽发生耐药的原理

一新特别设计疗法

一新特别设计疗法不仅能改善实体的预后，还能提极高手术手术率和局部控制率，其尽可能通过监测催化和术后临床完成检验，对一新特别设计疗法不应答的患儿可以改用更是合适的处理作法。极避险肺癌的一新特别设计疗法还处在早期阶段性，以抗病毒疗法为主，还包括十分相似物、促 CTLA-4 特异性、促 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，无关临床研究仍在完成当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒感染，2016 年被核准用于疗法末期肺癌。T-VEC 尽可能在肝细胞当中解码并抑止这些肝细胞转化成粒肝细胞-巨噬肝细胞集落抑止因子（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（一新）特别设计疗法在末期肺癌的良好造成了广泛应用的瞩目，大家都在翘首期待 III 期临床研究的验证结果，鉴于后半期试验观察到的不良重大事件严重影响患儿生活质量，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物质量的检验。

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编辑： 汪宇慧